術前のニボルマブ、肺がんの45％に治療効果あり：新たな術前免疫療法に期待

免疫チェックポイント阻害剤（オプジーボあるいはキイトルーダ）によって、進行した非小細胞肺がん（NSCLC）の生存率が改善することがわかり、大きな期待が寄せられています。

一方で、比較的早期の切除可能な肺がんの治療は、ここ10年間でほとんど進展していません。

外科切除を受けた肺がん患者の５年生存率は、ステージIＡの50％からステージIIIAの20％といまだ十分とは言えず、ほとんどの患者では再発することが問題となります。

最近、切除可能な早期の肺がんに対し、抗PD-1抗体薬ニボルマブ（オプジーボ）による術前免疫療法の安全性および有効性を調べる臨床試験が行われました。

今回、その結果がニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディシン誌に発表されました。

研究者らは、オプジーボによる術前免疫療法はたいへん有望な治療法であると述べています。

非小細胞肺癌に対する免疫チェックポイント阻害剤

免疫チェックポイント阻害剤は、簡単に言うと免疫細胞のブレーキを解除する薬です。

つまり、がん細胞を攻撃する免疫細胞（T細胞）の働きにブレーキをかけているPD-1とPD-L1（およびPD-L2）の結合を阻止することで、PD-L1により抑えられていたT細胞の働きを活性化することで抗がん効果を発揮する薬です。

免疫チェックポイント阻害剤には、免疫細胞にある「カギ穴」のPD-1に対する抗体薬（オプジーボとキイトルーダ）と、がん細胞が持っているタンパク質である「カギ」のPD-L1に対する抗体薬（アテゾリズマブ）があります。

現在、非小細胞肺癌に承認または適応申請されている免疫チェックポイント阻害剤を紹介します。

オプジーボ（ニボルマブ）

オプジーボは、2015年12月に国内ではじめて「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」の適応追加承認を取得した抗PD-1抗体薬です。

現在、ステージ４の非小細胞肺癌に対する２次治療（最初の治療がうまく行かなかった場合の次の治療）以降において、オプジーボは標準治療のひとつに位置づけられています。 

キイトルーダ（ペンブロリズマブ）

キイトルーダは、非小細胞肺癌の１次治療（最初の治療）として、従来の抗がん剤治療と比較した非盲検ランダム化比較第Ⅲ相試験（KEYNOTE-024試験）において、PD-L1高発現の患者で全生存期間（OS）を延長しました。

佐藤 典宏 オフィシャルウェブサイト

肺がんの治療が変わる？免疫チェックポイント阻害剤による癌免疫療法の驚くべき効果

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この結果をうけ、キイトルーダは2016年12月に「PD-L1陽性の切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌 」の適応承認をうけ、１次治療（PD-L１発現率50%以上）、２次治療（PD-L1発現率1%以上）のいずれもで使用が可能となりました。

アテゾリズマブ（テンセントリク）

さらに、非小細胞肺がんに対しては、アテゾリズマブ単剤療法がPD-L1発現率に関係なく有効であることが証明されており、現在非小細胞肺癌の２次治療以降の治療法として適応申請中です。

早期（切除可能）非小細胞肺がんに対する術前PD-1阻害剤の有効性

【対象と方法】

切除可能な非小細胞肺がん（ステージI, II, またはIIIA）の患者に対して、術前にオプジーボを投与（体重１キログラムあたり3mgを２週間毎に静注）。

初回投与からおよそ４週間後に外科手術を予定しました。

主要エンドポイント（評価項目）は安全性および実行可能性とし、腫瘍の病理学的奏効、PD-L1の発現、遺伝子変異の負荷、ネオアンチゲン特異的T細胞（Tリンパ球）免疫応答なども調査しました。

【結果】

【結論】

切除可能な非小細胞肺がんに対する術前のニボルマブ投与は安全に施行可能であり、手術をおくらせることなく、45％の症例で病理学的奏効をもたらしました。

とくに腫瘍の遺伝子変異が多いがんに効果が高く認められ、がん細胞を攻撃するネオアンチゲン特異的T細胞が血液中に増加していました。

これらの結果より、術前の免疫チェックポイント阻害剤治療は早期の肺がんに対する新たな治療戦略になることが示唆されました。

まとめ

現在、オプジーボおよびキイトルーダは、切除不能な進行した非小細胞肺がんに対して承認されています。

一方で、切除可能な早期の肺がんに対しては、免疫療法の有効性は証明されていませんでした。

今回、切除可能な非小細胞肺がんに対するオプジーボの術前投与が、45％の症例で病理学的奏効をもたらすという結果でした。

過去の試験においては、肺がん（扁平上皮がん以外）に対する術前の抗がん剤治療によって、およそ20％の病理学的奏効率が報告されています。

今回の術前免疫療法はこれを大幅に上まわる有効性であり、大変有望であるといえます。

今後の長期的な予後（生存期間）解析が待たれます。

また術前免疫療法は、肺がんにとどまらず、現在、術前抗がん剤治療が行われている乳がん（実際に海外で臨床試験中）、食道がんや膵臓がんなど他のがんに対しても有効である可能性があります。

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