再発卵巣がん治療の革命?新規PARP阻害剤ニラパリブが生存期間を大きく延長

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卵巣がんは初期症状が非常に乏しいため、患者の約80%がステージ3以上の進行がんの状態で発見されます。

切除可能な早期の卵巣がんの治療成績は良好ですが、再発・転移した卵巣がんの治療成績は決して満足できるものではありません

その再発卵巣がん患者さんにとって、希望の光となる可能性がある新しい抗がん剤の画期的な有効性が報告されました。

PARP阻害剤であるニラパリブが、プラチナ製剤感受性再発卵巣がんの無増悪生存期間を著しく改善するという臨床試験の結果が、欧州臨床腫瘍学会(ESMO2016)ではじめて発表され、さらにニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン(NEJM)誌でも公開されました。

今後、ニラパリブがプラチナ製剤感受性再発卵巣がん患者にとって画期的な治療薬となる可能性が示されました。

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新たな抗がん剤PARP阻害剤とは?

最近、ポリADP-リボースポリメラーゼ(PARP)阻害剤という新しい抗がん剤が実際の開発がすすみ、実際の臨床例でも使用されるようになってきました。

PARPとは、DNAの修復に関与する酵素です。DNA損傷に伴い活性化され、1本鎖DNAへのADP-リボース残基に働きかけDNAの損傷を修復します。抗がん剤で傷つけたがん細胞のDNA修復にも関わると言われており、抗がん剤の治療耐性化にも関与すると考えられています。

PARP阻害薬とは、遺伝性乳がんや卵巣がんの原因遺伝子であるBRCA1/2の機能不全があるがん細胞に対して、特異的に細胞死を誘導することを目的に開発が進められている分子標的薬です。つまり、BRCA1/2の変異はがんの原因になりますが、逆にBRCA1/2の変異がある患者さんはPARP阻害剤が効きやすいのです

現在、海外ではオラパリブ、ベリパリブ、ニラパリブ、ルカパリブなどが乳がんや卵巣がんに対する治療薬として臨床試験中または承認されつつある段階です。

例えば、最近トリプルネガティブ乳がんに対するベリパリブとカルボプラチンとの併用が効果が証明され(トリプルネガティブ乳がんに新しい治療法:ベリパリブ+カルボプラチン)、また国内では、トリプルネガティブ乳がんに対するオラパリブを用いた医師主導治験が行われています。

再発卵巣がんに対する新規PARP阻害剤ニラパリブの第III相臨床試験

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再発卵巣がんに対しては、シスプラチンやカルボプラチンなどのプラチナ製剤による化学療法が行われています。しかし、プラチナ製剤には蓄積毒性があり、長期にわたって使用できないという問題があります。

したがって、再発卵巣がんに対する新しい抗がん剤の開発、試験が行われてきました。最近、オラパリブが、プラチナ感受性卵巣がん(とくにBRCA1/2変異例)患者の維持療法において生存期間を有意に延長することが海外の臨床試験にて示されました。

今回、経口PARP1/2阻害剤であるニラパリブ(MK-4827)の再発卵巣がんに対する臨床試験の結果が報告されました。

この臨床試験(ENGOT-OV16/NOVA試験)は、再発卵巣がん患者に対するニラパリブの有効性を評価した第III相ランダム化比較試験です。

プラチナ製剤の化学療法に反応がみられた553名の卵巣がん患者(ほとんどがステージ3以上)に対する維持療法として、ニラパリブ(300mg)を1日1回投与する群とプラセボ(偽薬)を投与する群に無作為に割り付けました。

Niraparib Maintenance Therapy in Platinum-Sensitive, Recurrent Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2016 Oct 7. [Epub ahead of print]

結果は以下の通りでした。

ニラパリブの有効性

無増悪生存期間の中央値は、生殖細胞系BRCA変異を持つ患者(203名)のニラパリブ群が21カ月、プラセボ群5.5カ月だった(ハザード比0.27、p<0.0001)

生殖細胞系BRCA変異を持たない患者グループ(350名)では、ニラパリブ群9.3カ月に対し、プラセボ群は3.9カ月だった(ハザード比0.45、p<0.0001)

つまり、ニラパリブは(PARP阻害剤の効果がより期待できる)BRCA変異があるグループだけでなく、変異がないグループにおいても、無増悪生存率を有意に延長しました

ニラパリブの有害事象(副作用)

ニラパリブの投与を受けた患者の10%以上に、グレード3/4の有害事象が発現した。

このうち28%は血小板減少、25%は貧血、11%は好中球減少だった。こうした有害事象は用量調節で対処でき、患者は治療を続けることができた。

再発卵巣がんに対する抗がん剤としは、無増悪生存期間がこれほど長く延長されたのははじめてといえるほどの画期的な抗腫瘍効果です。

またPARP阻害剤は、BRCA遺伝子の変異を調べることで、事前に薬の効果をある程度予測することができる点も重要であると考えられています。つまり、効果が期待できる人を選択して治療ができるという利点があります。

日本では、まだ臨床試験も行われていない段階ではありますが、将来的にはニラパリブをはじめPARP阻害剤が卵巣がんに対して承認されることと思います。

難治がんである再発卵巣がんの患者さんの1人でも多くが、この画期的な治療薬の恩恵にあずかることができるよう期待しています。


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